青島通過創(chuàng)新性實踐，快速實現研發(fā)抗乙肝病毒藥物LY102獲批臨床試驗

8個月“上新”一個海洋藥物的背后

青島日報社／觀海新聞訊 近日，由青島海洋生物醫(yī)藥研究院（以下簡稱“海藥院”）、中國海洋大學和青島海濟生物醫(yī)藥有限公司聯(lián)合開發(fā)的抗乙肝病毒藥物LY102（以下簡稱“LY102”）正式通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審查，獲得《藥物臨床試驗批準通知書》，進入臨床試驗階段。

倍受關注的是，研發(fā)團隊僅用8個月完成了LY102項目的系統(tǒng)臨床前研究和新藥臨床試驗申報（IND），并順利獲批臨床準入。如何看待8個月推動一個海洋新藥進入臨床？高效率的背后，有什么創(chuàng)新性實踐？

首次全面采用統(tǒng)籌制項目管理

海洋藥物研發(fā)具有周期長、投入大、高風險、高回報等特點。在普通人看來，僅用8個月時間完成LY102項目的系統(tǒng)臨床前研究和新藥臨床試驗申報，顯得有些不可思議。而在海藥院科研人員眼里，這是一個全盤謀劃、倒排工期的結果。

“2023年3月，LY102項目系統(tǒng)臨床前研究正式啟動，明確必須在8個月內完成系統(tǒng)臨床前研究和新藥臨床試驗準入申報。”LY102項目新藥創(chuàng)制部負責人夏萱說，這是基于科學研究規(guī)律和現有申報規(guī)范要求作出的時間部署，“如果不設定完成期限，新藥研發(fā)周期就可能無限制延長。”

設定期限的同時，組建LY102項目團隊的工作也在進行。“經長期布局發(fā)展，海藥院建有現代海洋藥物研發(fā)室、海洋糖工程藥物研發(fā)室、海洋新藥篩選與評價中心、制劑研發(fā)中心、質量分析與測試中心等12個研發(fā)支撐平臺，在海洋化合物篩選與評價、原料藥生產、制劑制備、質量分析與測試等方面形成了一批核心技術和一整套規(guī)范流程。”夏萱介紹，在此基礎上，LY102項目通過抽調各平臺科研人員組成研發(fā)團隊，首次全面采用統(tǒng)籌制項目管理，大大加快了LY102研發(fā)進程。

海藥院執(zhí)行院長張棟華這樣解釋LY102統(tǒng)籌制項目管理：“海藥院作為新型研發(fā)機構，可靈活高效組織開展海洋藥物研發(fā)工作。具體而言，海藥院總體布局、統(tǒng)籌管理，即‘管總’；海藥院下設的12個平臺是科研人員日常工作之地，不同學科、方向的科研人員在此‘練兵’，受各平臺管理，主要對平臺負責人負責；當LY102項目啟動時，根據需要抽調不同平臺上的科研人員組成一個‘軍團’，其間，被抽調科研人員主要受項目負責人調度，項目完成后再回到各自平臺崗位。”

這是海藥院在對一類抗腫瘤海洋藥物BG136項目成功進入臨床研究的基礎上，對項目管理制度的再一次提升，通過項目制合理配置資源，使不同平臺的科研人員能夠協(xié)同協(xié)力。在LY102項目中，從各研發(fā)平臺抽調至項目組的研發(fā)人員可以全身心投入到項目中，直接對項目負責人負責，其所在研發(fā)平臺無條件支持其開展項目所需的研發(fā)工作。換言之，LY02項目負責人“權力”非常大，可以基于項目需求遴選不同平臺的科研人員入組，統(tǒng)籌管理項目運行，這讓日常溝通、配合更加高效。

“海洋藥物研發(fā)是典型的多個學科交叉、多種技術嫁接的復雜系統(tǒng)工程，需要協(xié)同協(xié)力，打通開發(fā)創(chuàng)新鏈上的各個環(huán)節(jié)。在LY02統(tǒng)籌制項目下，我們沒有后顧之憂，只需要認真研發(fā)即可。如果發(fā)現問題，就第一時間提出，尋找解決方案，節(jié)省了大量時間，提高了研發(fā)效率。”LY102項目負責人趙麗麗說，LY102團隊是一個相對年輕的團隊，成員14人，平均年齡36歲，每個人都懷揣夢想，力爭上游，“大家周末加班成為日常，從無怨言，希望通過LY102研發(fā)，學到別人無可替代的東西。”

正是在上述背景下，LY102原料藥生產、制劑制備等內容，均緊鑼密鼓地進行，且研發(fā)質量全過程符合藥品注冊管理辦法的要求。“LY102是海洋來源的化學藥品2類新藥，使用了新的處方工藝，增加了新適應癥，注冊申報資料要求與化藥1類新藥相同。”LY102項目質量管理部負責人賽向陽說，2023年11月，按照預定的8個月時間，LY102提交了新藥臨床試驗申請，“申請?zhí)峤缓螅谒帉W和藥理學的技術研究資料方面國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心沒有提出補充意見。這表明，我們前期的工作滿足了國家相關審評要求，上報資料非常規(guī)范。”

海洋藥物篩選體系奠定研發(fā)基礎

LY102項目正式啟動時，海藥院已經從海洋中找到LY102這種能夠有效抗乙肝病毒的化合物。也就是說，雖然LY102從系統(tǒng)臨床前研究到新藥臨床試驗申報只用了8個月，但這并不包括更前期的工作。多年來，青島建立的海洋創(chuàng)新藥物篩選體系，為海洋藥物研發(fā)奠定了堅實基礎。

時間回到2017年。是年，青島海洋科學與技術國家實驗室（后改稱“嶗山實驗室”）、青島海洋生物醫(yī)藥研究院、中國海洋大學等單位聯(lián)合發(fā)起智能超算藥物組學計劃，借助海洋領域運行速度最快的“超級計算機”，利用多方共建的海洋創(chuàng)新藥物篩選與評價平臺，通過智能超算人工模擬、生物驗證等手段，將人工智能與虛擬篩選高效結合，從現有大量的化合物庫資源中尋找治療重大疾病的關鍵分子，為新藥創(chuàng)制提供物質來源。

“該計劃發(fā)布了全球最大的海洋天然產物三維結構數據庫，可直接用于虛擬篩選與智能藥物設計。”夏萱介紹，通過虛擬篩選，即將海洋天然產物三維結構數據庫與藥物分子靶點數據庫比對分析，科研人員測試庫中的海洋化合物對可能與特定疾病有治療意義的生物分子靶點的活性；通過智能藥物設計，即對海洋化合物進行結構改造和設計，進一步評估海洋化合物的成藥潛力。此外，科研人員還對一些海洋化合物進行了生物實測，最終篩選出約20個基本結構跟LY102類似的化合物，經優(yōu)勝劣汰確認LY102符合成藥要求。

這就是如今業(yè)界常說的，青島建立了“智能超算＋生物實測”的海洋創(chuàng)新藥物篩選體系，不斷對可能成藥的分子進行優(yōu)選，大幅提升了發(fā)現具有開發(fā)前景的海洋化合物的速度，提高了海洋藥物篩選準確率——這也是青島著力打造中國的“藍色藥庫”的底氣。

“世界上最早的核苷類抗病毒藥物來源于海洋，因此海洋抗病毒藥物研發(fā)具有巨大潛力，是海藥院一個非常重要的研發(fā)方向。”趙麗麗表示，慢性乙肝患者當前的理想臨床治療終點是乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）持續(xù)陰性，伴或不伴有HBsAg血清學轉換。經海藥院團隊研究發(fā)現，LY102可通過對病毒和機體的雙重作用達到治療乙肝的目的。LY102在顯著降低HBsAg表達的同時，能夠對肝臟損傷發(fā)揮良好的修復作用，有望助力慢性乙肝患者實現“功能性治愈”。

LY102項目的創(chuàng)新性實踐，為中國“藍色藥庫”的建設提供了寶貴經驗。在國際歐亞科學院院士、海藥院院長杜冠華看來，LY102快速進入臨床，說明在科學上，團隊的研究是前沿的、嚴謹的；從規(guī)范性上來說，是嚴格的、符合要求的；對研發(fā)隊伍而言，是具備拼搏精神和創(chuàng)新能力的。“這將對后續(xù)的海洋藥物研發(fā)產生積極影響，特別是要在研發(fā)路徑、規(guī)范性、技術突破、科學把控等方面進行系統(tǒng)整合，提高研發(fā)效率。”杜冠華同時表示，“從海洋里研究新藥，畢竟是探索未知領域，未知因素太多，困難重重。”但他相信，就像LY102項目一樣，團隊能夠一起不斷創(chuàng)新、攻堅克難，走出一條成功的道路。（青島日報／觀海新聞記者 李勛祥）