膽囊癌的發生與多種因素有關，原發性膽囊癌多在50～70 歲的中老年人中產生；體重超過正常的20%～30%可增加膽囊癌發生的危險性，有研究顯示體重指數大于或等于24 是膽囊癌的高危因素。
膽囊癌惡性程度最高，自1777 年首次報道以來，在200 多年后的今天，其預后不樂觀。1994年，有人調查了73 個不同國家醫院的724 例膽囊癌病例后發現膽囊癌病人的中位生存期為3 個月，80%以上的患者于1 年之內死亡，5 年生存率低于5%。由于目前對膽囊癌的早期診斷尚存在諸多困難，因此醫患雙方深入了解膽囊癌發生的危險因素及病因，是提高治愈率的關鍵。哪些是膽囊癌最常見的危險因素呢？
1、膽囊結石膽囊癌與膽結石有著密切關系，歐美國家膽囊癌病人合并膽囊結石達54.3%～100%，國內為20%～82.6%。從膽結石角度看，膽石癥患者中有1.5%～6.3%合并膽囊癌。還有研究顯示，膽結石患者比無結石者的膽囊癌發病危險性增加4～5 倍，膽結石發作年齡越早膽囊癌發病的危險越大；膽結石直徑大于1cm 者膽囊發病的危險性要比直徑小于1cm 者大10 倍。
2、慢性膽囊炎慢性膽囊炎與膽囊癌有一定的關系，膽囊結石，慢性膽囊炎，膽囊癌往往合并存在。膽囊黏膜經化生、增生或息肉樣變可演變成原位癌。有研究顯示，膽囊不典型增生到晚期癌的進展時間大約為15 年。
3、膽囊腺瘤膽囊腺瘤分為乳頭狀腺瘤、管狀腺瘤、管狀乳頭狀腺瘤。膽囊腺瘤的特征多為有蒂、單發，目前已被公認為是膽囊癌前病變。一般認為其癌變率在10%左右。若合并膽囊結石則癌變的危險性增加；腫瘤直徑10mm 以上者，癌變可能性大。
4、膽囊腺肌增生癥膽囊腺肌癥是一種增生性疾病，主要以膽囊黏膜和肌層增生為特點，形成壁內憩室、囊腫等。過去認為膽囊腺肌增生癥無癌變可能，但近年日本、法國等陸續有膽囊腺肌增生癥的基礎上發生膽囊癌的報道。
5、膽胰匯合部畸形 胰－膽管匯合部畸形，即胰膽管合流為先天性消化系統畸形。關于胰管合流異常引起膽囊癌的機制，目前最合理的解釋是胰液的返流。胰液引起膽囊癌的機制，可能是由于膽汁中卵磷酯被胰液中的磷酸酯A2 水解產生脫脂酸卵磷酯，后者有損害細胞膜的作用，它積聚在膽囊壁內刺激膽囊上皮，使上皮細胞發生變性，非典型增生以致癌變。
6、工業致癌物質 動物實驗顯示氮甲苯、亞硝胺等可致膽囊癌的發生。
7、女性激素 美國第3 次國家癌腫調查發現，每10 萬人口中每年膽囊癌的年齡校正發生率為男性1.1 人，女性2.2 人；而日本則為男性0.7 人，女性1.5 人。因此，有人推測這可能與體內的雌激素水平有一定的關系。
8、其他 膽囊癌的發生還與年齡有關，原發性膽囊癌多在50～70 歲的中老年人中產生；體重超過正常的20%～30%可增加膽囊癌發生的危險性，有研究顯示體重指數大于或等于24 是膽囊癌的高危因素。